Lipidomica di membrana per un approccio di nutrizione personalizzata

Proponiamo un articolo pubblicato sulla rivista Biologi Italiani - ottobre 2014 a firma Francesco Bonucci, Carla Ferreri, Valentina Sunda.

I LIPIDI 

I lipidi sono componenti essenziali della membrana cellulare e arrivano a costituire fino al 70% della composizione totale a seconda del tipo di cellule. La conoscenza dei lipidi, e quindi degli acidi grassi, è una delle più antiche in ambito scientifico in quanto da sempre è noto come questi componenti siano indispensabili alla vita cellulare. Gli acidi grassi sono, infatti, protagonisti dell'omeostasi e della segnalazione cellulare e, sulla base delle conoscenze scientifiche attuali, si delinea sempre più una visione “dinamica” del loro funzionamento a seconda delle condizioni fisiologiche o patologiche che l'organismo vive. In tempi recenti è stato compreso il ruolo funzionale dei lipidi nell'ambito del metabolismo cellulare e come queste molecole riescano ad accompagnare costantemente tutti i cambiamenti fisici e chimici collegati alle varie fasi vitali di un organismo vivente.

I lipidi sono preparati biosinteticamente dall’organismo, ma anche assunti tramite la dieta. Possiamo riassumere il tipo di acidi grassi a seconda del tipo di struttura e derivazione in:

- ACIDI GRASSI SATURI (SFA) e MONOINSATURI (MUFA), che l’organismo umano può sia preparare mediante biosintesi sia assumere attraverso l'alimentazione;

- ACIDI GRASSI POLINSATURI (PUFA), a loro volta distinti in OMEGA-3 (n-3) di cui il capostipite è l’acido alfa-linolenico (ALA), ed OMEGA-6 (n-6), con il capostipite l’acido linoleico (LA). I due capostipiti (detti “acidi grassi essenziali, EFA”) devono essere introdotti con l’alimentazione, ovvero non vengono preparati dagli organismi eucarioti. Una volta assunti dalla dieta possono essere trasformati enzimaticamente negli altri acidi grassi omega-3 ed omega-6.

Vale la pena di sottolineare che i doppi legami degli acidi grassi insaturi MUFA e PUFA presenti nell’uomo sono principalmente sotto forma di isomeri CIS, con una caratteristica struttura ripiegata che influenza l’aggregazione lipidica nella membrana cellulare e le funzioni biologiche. Il cambiamento della struttura lipidica può avvenire in certe condizioni, per esempio di stress radicalico, con la formazione di isomeri TRANS, che hanno un effetto profondamente diverso sull’organizzazione della membrana e sull’intero metabolismo.

La biologia non ha mai sottovalutato i lipidi poiché essi, come elementi strutturali, definiscono un compartimento indispensabile per la vita, quale è la membrana cellulare. Per molti decenni, tuttavia, le ricerche in ambito biologico hanno privilegiato il ruolo di altri componenti cellulari, quali DNA e proteine, concentrandosi sul meccanismo di trasmissione genetica oppure sulla decodificazione del messaggio genetico attraverso la sintesi proteica. Anche il ruolo dei carboidrati è sempre stato considerato di grande rilievo in quanto collegato ad importanti meccanismi fisiologici e patologici. 

Proprio in quest'ultimo decennio però i lipidi, ed in particolare gli acidi grassi, hanno iniziato ad attrarre sempre più l'attenzione del mondo scientifico perchè sono emerse importanti connessioni con diverse attività cellulari, ad esempio stimolazione dell'espressione genica, funzionamento di proteine di membrana e meccanismi di trasduzione del segnale. La varietà delle strutture degli acidi grassi saturi ed insaturi è ora meglio compresa perchè è stata associata ad una specifica attività di segnalazione cellulare. In definitiva, al momento attuale si sta assistendo ad una rivincita delle molecole dei lipidi in generale, e degli acidi grassi in particolare, sul piano della loro importanza metabolica. Si riportano i risultati di una ricerca condotta sulla banca dati Web of Science digitando le parole chiave “acidi grassi e nutrizione”.

Fig. 2 - Ferreri C. (2013) Omega 3 Fatty Acids and Bioactive Foods: From Biotechnology to Health Promotion. In: Watson RR and Preedy VR (eds.) Bioactive Food as Dietary Interventions for Liver and Gastrointestinal Disease, pp. 401-419.

Ciò  ha posto le basi per la nascita della lipidomica, in particolare della lipidomica di membrana, che, affiancandosi alla genomica e alla proteomica, fornisce una nuova visione dei grassi inseriti nei cambiamenti di un intero organismo. E', pertanto, sempre più significativo monitorare il patrimonio lipidico e le sue trasformazioni, confrontando le qualità e quantità dei lipidi trovati in relazione alla condizione fisiologica o patologica dell'individuo.

LIPIDOMICA, LA SALUTE DALLA MEDICINA MOLECOLARE

La LIPIDOMICA è uno strumento della medicina molecolare che, come ormai noto, studia la condizione clinica di un individuo sulla base della composizione a livello molecolare di alcuni suoi importanti distretti. La medicina molecolare è nata con la genomica, ovvero con lo studio della composizione dei cromosomi delle specie viventi, che ha consentito di associare la composizione del materiale genetico del soggetto all’ereditarietà nello sviluppo di patologie o ad alterazioni del metabolismo. Si tratta di conoscenze sviluppate negli ultimi vent’anni che hanno rivoluzionato il protocollo clinico per l’esame di un paziente, offrendo tramite le analisi –omiche un metodo diretto alla scoperta della causa molecolare di base di un sintomo o uno stato di salute. Non si deve trascurare che la regolazione lipidomica coinvolge anche la funzionalità dei geni.  Difatti, la stimolazione di espressioni geniche può partire anche da un segnale innescato da lipidi di membrana.          La lipidomica ha un’interessante applicazione per il monitoraggio dello stato metabolico e nutrizionale. Un importante elemento da sottolineare è che le informazioni ottenibili dall’esame lipidomico dipendono dal compartimento di osservazione.  Difatti, se il punto di osservazione è il plasma, ottenuto separando la parte corpuscolata (cellulare) dalla componente solubile (siero e proteine solubili), possono essere valutati i lipidi “circolanti”, principalmente trigliceridi, fosfolipidi legati a proteine, acidi grassi legati a colesterolo. Si tratta dei grassi che sono metabolicamente disponibili (provenienti sia da biosintesi sia da dieta), la maggior parte dei quali non hanno dato vita ad alcuna struttura di funzionamento. Dal plasma si ottiene principalmente un’analisi lipidica, la cui informazione si riferisce all’alimentazione e biosintesi a breve termine, cioè effettuata nei giorni precedenti l’esame. I valori degli acidi grassi presenti nel plasma oscillano in ampi intervalli, variabili da un giorno all’altro, e non danno luogo a valori di riferimento che possano essere raccolti in una tabella, come accade invece per i tessuti e le membrane cellulari in generale. Se è necessaria solo un’informazione a breve  termine anche il plasma può risultare interessante.

Il punto di osservazione della membrana raccoglie invece un’informazione più stabile e comprensiva, poiché fornisce il risultato del metabolismo che trasforma i lipidi (sia provenienti dalla biosintesi che dalla dieta) per dare luogo ai fosfolipidi. I fosfolipidi sono i principali componenti della membrana cellulare e presentano una variabilità delle famiglie di acidi grassi (saturi, insaturi, polinsaturi). L’assemblaggio dei fosfolipidi darà luogo alla struttura e funzionalità del doppio strato della membrana, la cui composizione in acidi grassi dipende dal tipo di tessuto in questione. Pertanto, la combinazione di acidi grassi definisce il tipo di tessuto in osservazione, il che significa che per far si’ che il tessuto funzioni correttamente si deve rispettare una composizione caratteristica. Il momento della replicazione cellulare è quindi il momento più delicato, ed appare chiaro che il tessuto in formazione può essere creato senza “difetti” solo se a livello molecolare le componenti di acidi grassi sono disponibili. Il momento della replicazione cellulare rappresenta anche un’opportunità per il tessuto stesso poiché, se si sono creati deficit “molecolari”, durante il ricambio si può realizzare la riparazione all’errore incamerato. Se il ricambio costituisce l’importante risorsa della cellula, è proprio nella membrana che esso può esprimersi al meglio, sfruttandone il ruolo funzionale e metabolico. Si tratta di un momento importante per una correzione, ed è un’occasione fisiologica per il recupero funzionale che non si deve perdere.  Ciò implica che la risposta lipidomica non può in alcun modo essere considerata una “sentenza” irrevocabile della condizione del soggetto.

La lipidomica di membrana fotografa la situazione raggiunta con lo stile di vita  e il metabolismo stabilizzati, mettendo in evidenza eventuali squilibri, ed indica anche una strategia concreta e pratica per recuperare la condizione di equilibrio cellulare, con ricaduta positiva e profonda sulla qualità della vita. Ovviamente a seconda dell’entità dell’errore e del tempo di permanenza di tale errore prima di una possibile correzione, i difetti “molecolari” possono anche risultare deleteri per la stabilità strutturale e funzionale. In tal senso, l’analisi lipidomica può essere vista sia come un mezzo di prevenzione molto efficace per mantenere un’ottimale funzionalità basale, sia come essenziale supporto nelle patologie, per coadiuvare il ripristino di quella funzionalità basale estremamente importante durante l’intervento terapeutico.

Fig. 3 - La membrana cellulare rappresenta una delle strutture fondamentali e degli elementi funzionali degli organismi viventi. Questa miscela complessa di lipidi allo stato fluido, dove sono immerse proteine ed altre molecole come il colesterolo, forma il confine della cellula con il mondo esterno attraverso cui avvengono le comunicazioni e scambi necessari per la vita.

La scelta della membrana cellulare da utilizzare per l’analisi lipidomica deve rispondere a quattro requisiti fondamentali: 1) la composizione deve essere rappresentativa dello stato generale dell’organismo riferibile ad una condizione metabolica costante nel tempo, ovvero non influenzabile da cambiamenti di alimentazione a breve termine, 2) il prelievo di queste membrane non deve richiedere procedure troppo invasive, 3) la tipologia degli acidi grassi presenti nelle membrane deve coprire tutte le classi principali (satuti, monoinsaturi, polinsaturi omega-6 e omega-3) deve fornire il maggior numero di informazioni possibili, sia sullo stile di vita ed alimentare, sia sulle sintesi di mediatori importanti nel metabolismo cellulare, 4) il ripristino della situazione di equilibrio deve essere esaminabile in tempi standard ma non eccessivamente lunghi.

Per tutte queste considerazioni la membrana eritrocitaria è sicuramente la più idonea ad applicare i principi della lipidomica. Da un punto di vista operativo, il prelievo di sangue è utilizzato di routine in diagnostica. Sul prelievo viene eseguito un protocollo analitico specifico per l'isolamento della cosiddetta “frazione significativa” dell'eritrocita, ovvero per selezionare una precisa popolazione di globuli rossi rappresentativa di una vita di almeno 3 mesi. Tale protocollo viene eseguito esclusivamente presso il Laboratorio di Lipidomica, Area della Ricerca CNR Bologna (Aut.Sanit.) attraverso un sistema di automatizzazione ad alta tecnologia (Liquid Handling Technology).

Fig. 4 -  La membrana eritrocitaria è la più idonea per l’applicazione dei principi della Lipidomica.

La composizione della membrana isolata da questa popolazione è il risultato combinato di: capacità biosintetiche con presenza di cofattori per l'attività enzimatica ed epatica (sintesi di acidi grassi e fosfolipidi), regime dietetico stabilizzato, insieme a fattori genetici, stato radicalico e scambi cellulari.

Numerosi lavori presenti nella letteratura scientifica correlano la composizione della membrana eritrocitaria a quella di tessuti, quali i tessuti cerebrale, muscolare, adiposo. L'eritrocita maturo non può più biosintetizzare lipidi, perciò la sua membrana dipende anche dagli scambi che effettua in vivo con le lipoproteine circolanti e con i tessuti. Inoltre, la membrana dell'eritrocita è composta da tutte le famiglie di acidi grassi, compresi quelli che sono importanti mediatori e segnalatori (processi infiammatori, immunitari etc..). E' importante sottolineare che la membrana eritrocitaria è il naturale deposito di acido arachidonico, che da queste membrane si libera per svolgere il suo importante ruolo di mediatore. Per la funzionalità della membrana eritrocitaria è molto importante il bilanciamento di componenti sature e insature, di omega-6 e omega-3, in modo da rendere ottimali le attività di scambio e ossigenazione.  L'organismo cerca, quindi, di effettuare le scelte migliori degli acidi grassi per il globulo rosso (al momento della formazione della membrana), ovviamente secondo la disponibilità del soggetto. Si deve sottolineare che la lipidomica di altre cellule del sangue non sarebbe così informativa sul metabolismo generale: difatti la lipidomica di piastrine e linfociti è calibrata per funzionamenti specializzati, e non è rappresentativa della funzione di “reporter” da tutti i distretti dell'organismo come lo è la lipidomica dell'eritrocita. La lipidomica di membrana consente di ottenere una concreta visione d'insieme del metabolismo e della nutrizione, in modo personalizzato, ovvero per ciascun individuo. L'analisi è un efficace strumento di personalizzazione perchè, sulla base delle notizie raccolte sul paziente (tramite anamnesi e questionario alimentare) si esamina e si razionalizza la composizione di membrana come risultante del metabolismo e della storia del soggetto.

PRINCIPALI ACIDI GRASSI NELLA MEMBRANA ERITROCITARIA

ACIDO PALMITICO (16:0)

ACIDO PALMITOLEICO (9c16:1)

ACIDO STEARICO (18:0)

ACIDO OLEICO (9c 18:1)

ACIDO VACCENICO (11c 18:1)

ACIDO LINOLEICO (18:2)

DGLA (20:3)

ACIDO ARACHIDONICO (20:4)

EPA (20:5)

DHA (22:6)

Tab. 1 - I principali acidi grassi presenti nella membrana del globulo rosso.

Fig. 5 - Intervalli di normalità dei principali acidi grassi della membrana eritrocitaria nella popolazione italiana (Trattato Italiano di Medicina di Laboratorio, Volume IX Diagnostica Molecolare nella Medicina di Laboratorio, Piccin, Capitolo 19).

La lipidomica eseguita sulla membrana eritrocitaria permette di esaminare e seguire il destino degli acidi grassi saturi ed insaturi del soggetto, mettendo in luce sia il bilanciamento dei diversi tipi di acidi grassi sia la presenza di fenomeni di degradazione e trasformazione ad opera dei radicali liberi. 

Nel 2009 la lipidomica è stata ufficialmente integrata in Italia nelle analisi mediche comparendo nel Volume IX del Trattato di Medicina di Laboratorio fondato da Angelo Burlina (ed Piccin) dedicato alla Diagnostica Molecolare.

Fig. 6 -  La Lipidomica è stata ufficialmente integrata nelle analisi mediche comparendo nel Trattato di Medicina di Laboratorio fondato da Angelo Burlina (Ed. Piccin) dedicato alla Diagnostica

Dal lavoro di raccolta dati di lipidomica e di messa a punto di strategie testate su un vasto e variegato panorama di situazioni metaboliche, è scaturita la disciplina della NUTRILIPIDOMICA che sta acquistando via via il suo pieno significato applicativo, come disciplina di raccordo tra il risultato diagnostico della lipidomica di membrana e la strategia su base nutrizionale per riequilibrare la composizione naturale. Tra tutte le discipline “omiche”, è proprio la lipidomica che maggiormente può proporsi per il connubio efficace con nutrizione e nutraceutica. Difatti, sulla base di decenni di studi e della conoscenza affermata sui lipidi ed alimentazione, la nutrilipidomica utilizza un approccio naturale, mediante il rinnovo della membrana cellulare, per portare alla formazione di tessuti funzionali mediante un corretto apporto lipidico, ottenibile da un bilanciamento ottimale tra biosintesi e dieta.

NUTRILIPIDOMICA, LA LIPIDOMICA NELLA NUTRIZIONE 

Con il termine di nutrilipidomica si intende la combinazione della lipidomica – avente per oggetto la dinamica dei grassi dall’assunzione mediante la dieta alla biosintesi - e metabolismo in differenti condizioni, con la nutrizione o con elementi provenienti dalla nutrizione. La nutrilipidomica permette di eseguire lo studio della condizione di ogni singolo individuo, ed anche di raggruppare in gruppi omogenei gli individui aventi una condizione comune. Come indicato in precedenza, il sito di osservazione e valutazione è rappresentato dalla membrana eritrocitaria. Essa contiene fosfolipidi con la parte lipidica costituita da acidi grassi delle varie famiglie (saturi, monoinsaturi e polinsaturi), che costituiscono un indicatore integrato degli effetti metabolici (o biosintetici) e nutrizionali nell’individuo.

Fig. 7 -  Ruolo chiave della membrana cellulare nell’integrazione di apporti esterni (alimentazione) e vie biosintetiche nella partecipazione al mantenimento della condizione di benessere oppure di riequilibrio di stati alterati. Tratto da Chatgilialoglu C, Ferreri C . Nutrilipidomics: A Tool for Personalized Health. J Glycomics Lipidomics, 2012  2:e109. doi:10.4172/2153-0637.1000e109

La valutazione della membrana cellulare che si ottiene con l’esame lipidomico, permette di individuare la strategia più opportuna personalizzata in base alla condizione del soggetto, e di intraprendere efficaci azioni di tipo preventivo e su basi nutrizionali volte al riequilibrio, alla prevenzione e al mantenimento dello stato di salute dell’individuo.

Il profilo lipidomico rappresenta uno strumento innovativo a disposizione anche del Biologo Nutrizionista, che si integra con quanto viene già effettuato per stabilire lo stato nutrizionale del singolo individuo e per determinarne l’adeguatezza della dieta.  In questi ultimi anni lo sviluppo e l’automazione nel campo biomolecolare hanno reso possibile l’ingresso delle nuove -omiche anche per impieghi ‘ambulatoriali’. La messa a punto di interventi di prevenzione e/o terapeutici personalizzati, mettono gli aspetti nutraceutici e dietetici in una condizione di complementarietà, sia con la strategia di prevenzione mediante la scelta alimentare, sia con la strategia farmacologica affiancando lo specialista medico. In quest’ultimo caso, diversi specialisti medici già utilizzano il test di membrana secondo il protocollo FAT Profile per l’assegnazione di una nutraceutica in combinazione con la scelta farmacologica, al fine di consentire una maggiore risposta clinica negli stati patologici. Alcuni ambiti della medicina dove questo già avviene sono, tra gli altri, quello dermatologico, neurologico, oculistico e cardiologico, dove si è visto che il riequilibrio della membrana cellulare si accompagna a migliori risultati terapeutici. E’ sicuramente importante che vi sia un lavoro in team nel quale il Biologo nutrizionista si occuperà della determinazione di una dieta Lipidomica appropriata.

L’esame lipidomico rappresenta inoltre un indicatore metabolico-nutrizionale, poiché l’incorporazione in membrana di alcuni componenti lipidici può dipendere dall’efficienza dell’ assorbimento e distribuzione, nonché dal buon funzionamento di sistemi enzimatici, tutti aspetti che rappresentano un tassello importante per la biodisponibilità dei nutrienti (2).

LINEE GUIDA PER LA POPOLAZIONE E NUTRIZIONE PERSONALIZZATA 

Le linee guida nazionali per la ricerca e la pianificazione nutrizionale dei soggetti sani, sono rappresentate dai LARN, acronimo di “Livelli di Assunzione di Riferimento di Nutrienti ed energia per la popolazione italiana”. Al momento sono state pubblicate nuove tabelle con la revisione 2012 che rappresentano un fondamentale riferimento per il professionista che si occupa di alimentazione umana a diversi livelli.

		SDT	AI	RI
ADULTI E ANZIANI	Lipidi totali			20-35% En
	SFA	<10% En
	PUFA totali		LC 250 mg	5-10 % En
	PUFA n-6			4-8 % En
	PUFA n-3			0,5-2,0 % En
	trans	Il meno possibile

Tab. 2 – Apporti giornalieri dei lipidi tratto da LARN 2012 (SDT: obiettivi nutrizionali per la prevenzione; AI: livello di assunzione adeguata; RI: intervallo di riferimento per l’assunzione di macronutrienti; LC: acidi grassi a lunga catena).

Questa importante riedizione delle linee guida fornisce indicazioni per pianificare la nutrizione sia a livello individuale che di comunità ma, poiché indicano degli intervalli di riferimento, devono poi essere utilizzati dal professionista sanitario (o che opera in ambito sanitario) e tradotti in un valore che si adatti alle necessità individuali, con particolare attenzione ai soggetti con patologie, come evidenziato dall’European Food Safety Authority (EFSA) (4).

Per quanto riguarda le categorie di acidi grassi, per i monoinsaturi (MUFA), non viene definita dai LARN la quantità da assumere con la dieta ma questa viene calcolata per differenza, nessuna indicazione precisa per LA, ARA, ALA ma solo come gruppo PUFA w6, PUFA w3.

In questa situazione, le informazioni che si possono ricavare con la valutazione della membrana cellulare in chiave lipidomica si potranno tradurre in obiettivi nutrizionali personalizzati da raggiungere con una dieta che determini qualitativamente e quantitativamente le varie classi di grassi. Gli stessi strumenti lipidomici ci permetteranno di monitorare a livello molecolare l’effettiva efficacia dell’intervento adottato.

Con questa metodologia di lavoro si possono ricavare informazioni utili al nutrizionista quando imposta un piano alimentare ed avere strumenti innovativi per rispondere concretamente a quesiti che riguardino in particolare i lipidi, quali:

• come posso sapere se, per l’individuo che sto trattando, i profili nutrizionali scelti siano proprio quelli più adatti a lui?
• alla luce della mancanza di indicazioni precise fornite dai LARN, può l’apporto dei MUFA, ed in particolare dell’olio d’oliva, essere stabilito secondo dei target lipidomici - anziché farne un mero conteggio calorico?
• esiste un modo che orienti la scelta dell’integratore di acidi grassi consono alle necessità del soggetto in esame senza avere un idea della condizione di partenza delle sue membrane e quindi delle sue reali necessità?
• può essere sufficiente un’anamnesi alimentare per dedurre empiricamente possibili carenze ad esempio di Omega 3 a catena lunga?
• in soggetti vegetariani o vegani è sufficiente fornire fonti alimentari di Alfa Linolenico per ottenere quantità adeguate di omega 3 a catena lunga? Come posso verificare l’efficienza di queste vie biosintetiche e consigliare al meglio?
• quali e quanti Omega 3, 6 o 9 scegliere per riequilibrare la membrana cellulare? Come sapere se, in quella persona, non si stia eccedendo aumentando così anche la probabilità di perossidazione lipidica?
• come posso valutare l’effettiva presenza di grassi trans nell’organismo visti i loro effetti dannosi riconosciuti?

CONCLUSIONI 

La lipidomica rappresenta un approccio innovativo e un potente mezzo di medicina molecolare e di prevenzione nutrizionale avendo a disposizione un test validato dalla comunità scientifica e utilizzato sia per scopi di ricerca che nella pratica ambulatoriale.

L’analisi lipidomica su membrana fornisce informazioni su scala temporale maggiore rispetto a quanto si ottiene con esami lipidici su plasma. Provvede anche informazioni su meccanismi biomolecolari individuali che possono condizionare la biodisponibilità di apporti alimentari formalmente corretti.

Basandosi su un referto che identifica i valori degli acidi grassi presenti nella membrana eritrocitaria del soggetto in esame, è possibile ottenere importanti informazioni per il clinico e per il nutrizionista al fine di ottenere la salute e il benessere del paziente.

Quest’approccio si spinge sulla personalizzazione e quindi su un dettaglio maggiore nella valutazione dei fabbisogni nutrizionali rispetto ai valori guida che sono ricavati da valori medi della popolazione. L’obiettivo di raggiungere l’equilibrio della membrana del paziente, guiderà il professionista nella scelta del profilo nutrizionale più idoneo, con particolare attenzione alle componenti lipidiche, in percorso che produrrà dei precisi consigli nutraceutici e con la formulazione della dieta lipidomica (LipidomicDiet).

BIBLIOGRAFIA 

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Balestrieri C., Giordano A., Napoli C., Pavan A. Eds, Piccin, Padova, 2009

C. Ferreri. Cell membrane lipidomics: a tool for the nutritional/nutraceutical strategy in dermatology. J. Plastic Dermatol. 2009, 5, 85-92

C. Viviani Anselmi, C. Ferreri, V. Novelli , R. Roncarati, R. Bronzini, G. Marchese, F. Somalvico, G.i Condorelli, A. S. Montenero, A. A. Puca. 2010. Fatty acid percentage in erythrocyte membranes of atrial flutter/fibrillation patients and controls.  J Interv. Card. Electrophysiol. 2010, 27, 95-9 IF 1.158

EFSA (2010). Scientific Opinion on principles for deriving and applying Dietary Reference Values. EFSA Journal 8(3):1458. http://www.efsa.europa.eu/en/efsajournal/doc/1458.pdf

Chatgilialoglu C, Ferreri C . Nutrilipidomics: A Tool for Personalized Health. J Glycomics Lipidomics, 2012  2:e109. doi:10.4172/2153-0637.1000e10

Ferreri, C.; Chatgilialoglu, C. Role of fatty acid-based functional lipidomics in the development of molecular diagnostic tools. Expert Rev. Mol. Diagn. 2012, 12, 767–780

SINU. LARN Livelli di Assunzione di Riferimento di Nutrienti ed energia per la popolazione Italiana. Documento di sintesi, Bologna 2012

Ghezzo A, Visconti P, Abruzzo PM, Bolotta A, Ferreri C, Gobbi G, Malisardi G, Manfredini S, Marini M, Nanetti L, Pipitone E, Raffaelli F, Resca F, Vignini A, Mazzanti L. Oxidative Stress and Erythrocyte Membrane Alterations in Children with Autism: Correlation with Clinical Features. PLoS One. 2013 Jun 19;8(6):e66418. Print 2013.